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歐盟ASMF/EDMF申請(qǐng)

一、項(xiàng)目介紹

　 　1. 名稱：活性物質(zhì)主文件active-substance master file (ASMF)，通常稱為歐洲藥物主文件European Drug Master File(EDMF)，適用對(duì)象為確定的具有良好活性物質(zhì)。EDMF只有在被用于支持某個(gè)制劑上市許可申請(qǐng)文件（MAA）或制劑上市許可變更申請(qǐng)文件（MAV）時(shí)才可以得以提交。

　 　2. 目的：ASMF申請(qǐng)的主要目的在于使制劑上市許可申請(qǐng)人或制劑上市許可(MA)持有人能對(duì)制劑產(chǎn)品和原料藥的質(zhì)量及質(zhì)量控制負(fù)全責(zé)的同時(shí)，又可以使原料藥制造廠家（ASM）的核心技術(shù)或有價(jià)值的機(jī)密知識(shí)產(chǎn)權(quán)得到保護(hù)。因而，獲得授權(quán)的藥政管理部門/歐洲藥品評(píng)審局（EMEA）可以獲得完整的資料，這些資料是對(duì)制劑中原料藥的使用的適應(yīng)性進(jìn)行評(píng)估所必須的。

　 　EDMF中的科學(xué)信息被分為兩部分，公開部分（AP）和保密部分（RP），公開部分包括的是EDMF持有人認(rèn)為可以向制劑上市許可申請(qǐng)人/制劑上市許可持有人公開的資料，而保密部分包括的是EDMF持有人認(rèn)為是機(jī)密性的資料，包括：詳細(xì)的生產(chǎn)工藝描述，生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制，工藝驗(yàn)證。

　    3. 相關(guān)法規(guī)：Directive 2001/83/EC，CPMP/QWP/227/02， 

二、ASMF申請(qǐng)流程

　 　編輯EDMF注冊(cè)文件→藥政當(dāng)局(EMEA)/制劑生產(chǎn)商（終端用戶）→文件審閱→現(xiàn)場(chǎng)檢查通知→注冊(cè)登記號(hào)→制劑生產(chǎn)商（終端用戶）。

三、常見問題

　 　1. ASMF適用于哪些物質(zhì)？為什么生物類活性物質(zhì)不適用ASMF概念？

　 　　 　1）ASMF的概念僅適用于性質(zhì)已良好界定的活性物質(zhì)，不適用于輔料、制劑和生物活性物質(zhì)。與輔料、制劑和生物類活性物質(zhì)相關(guān)的信息應(yīng)在MAA中由申報(bào)人提交。

　 　　 　2）生物類活性物質(zhì)的特性和檢測(cè)不僅要求復(fù)合的理化和生物類檢測(cè)，還需要有大量的生產(chǎn)工藝及其控制的知識(shí)。沒有全面和透明的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)前提下，生物類藥品MAH/申報(bào)人無法符合“承擔(dān)藥品責(zé)任”的要求。使用一份ASMF將阻止申報(bào)人獲得這些資料，因此ASMF不能允許用于生物類活性物質(zhì)。此外，活性物質(zhì)，如果出現(xiàn)在例如疫苗或細(xì)胞治療藥品中，不滿足“良好界定”的活性物質(zhì)的概念。

　    2. ASMF持有人要提交哪些數(shù)據(jù)？

　 　首次提交已給定EMEA /ASMF索引號(hào)的ASMF時(shí)，ASMF持有人要提交：

　 　　 　1）ASMF文檔（公開部分、保密部分、質(zhì)量綜述和專家簡(jiǎn)歷）

　 　　 　2）授權(quán)信

　 　　 　3）申報(bào)函和詳細(xì)行政信息

　 　　 　4）保證會(huì)將ASMF的任何變更通知EMA和制劑申報(bào)人的承諾函，可以是單獨(dú)的一封函，也可以放在授權(quán)信內(nèi)

　 　在隨后的引用已給定EMEA ASMF索引號(hào)的已提交的ASMF的上市許可申報(bào)或變更申報(bào)中，ASMF持有人只需要提交：

　 　　 　　 　1）授權(quán)信

　 　　 　　 　2）申報(bào)函和詳細(xì)行政信息

　 　　 　　 　3） 適當(dāng)時(shí)，ASMF文檔相關(guān)修訂部分，以反映對(duì)之前已接受的版本的變更

　 　　 　　 　4）保證會(huì)將ASMF的任何變更通知EMA和制劑申報(bào)人的承諾函，可以是單獨(dú)的一封函，也可以放在授權(quán)信內(nèi)

　 　3. 什么是EMEA/ASMF索引號(hào)？

　 　自2013年9月1日起，要求提交與集中審評(píng)產(chǎn)品相關(guān)的ASMF文檔的ASMF持有人只向藥監(jiān)當(dāng)局提交一次。

　 　根據(jù)新的ASMF提交規(guī)范，藥監(jiān)機(jī)構(gòu)將在ASMF提交前給定一個(gè)索引號(hào)，該索引號(hào)將覆蓋多個(gè)CAPs.

　 　EMEA/ASMF/XXXXX索引號(hào)是一個(gè)內(nèi)部索引編號(hào)，由EMA順序給定，以使得用于一個(gè)或多個(gè)集中評(píng)審上市許可的ASMF能進(jìn)行適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)生命周期管理。

　 　EMEA ASMF索引號(hào)并不替代ASMF持有人控制其ASMF版本號(hào)的責(zé)任（符合GMP），也不會(huì)代替其自身的ASMF編號(hào)體系。

　 　4. 誰應(yīng)該索取EMEA/ ASMF索引號(hào)？

　 　EMEA ASMF索引號(hào)應(yīng)由ASMF持有人在以下情況下索取

　 　　 　1）為2013年9月1日之后的MAA和MAV提交的新ASMF。自上述日期起，EMEA ASMF索引號(hào)將在核實(shí)時(shí)進(jìn)行檢查。

　 　　 　2）之前提交給EMA的ASMF在一個(gè)新的MAA或MAV里被引用時(shí)。應(yīng)在新的MAA或MAV提交之前索取EMEA /ASMF索引號(hào)，更新ASMF。

　 　　 　3）與制劑提交變更申報(bào)有關(guān)的ASMF申報(bào)

　 　對(duì)于之前提交的ASMF，如果ASMF用于不止一個(gè)MA，適當(dāng)時(shí)，ASMF持有人應(yīng)僅申報(bào)一個(gè)EMEA/ASMF索引號(hào)。應(yīng)將給定的EMEA ASMF索引號(hào)通知制劑申報(bào)人或MAH，這樣未來所有的申報(bào)資料中將引用該EMEA/ASMF/XXXXX索引號(hào)。

　 　5. 什么時(shí)候、如何索取EMEA/ASMF索引號(hào)？

　 　在提交完整的ASMF，或?yàn)橐烟峤坏腁SMF提交更新之前2周，ASMF持有人應(yīng)索取EMEA/ASMF索引號(hào)。索取填寫request form，要求應(yīng)提交給郵箱PA-BUS@ema.europa.eu。

　 　6. 在ASMF申報(bào)時(shí)應(yīng)使用哪種格式和提交途徑？

　 　根據(jù)新的ASMF申報(bào)要求，以下格式是可以接受的：

　 　? 電子通用技術(shù)文件格式（eCTD）

　 　? 非eCTD電子提交（NeeS）

　 　上述格式的指南可以在電子提交網(wǎng)站 eSubmission website. 上找到。另外，請(qǐng)注意EMA關(guān)于必須使用電子提交的用意說明statement of intent 和網(wǎng)絡(luò)客戶端。

　 　7. 如果ASMF之前已采用紙質(zhì)文件提交，要怎么繼續(xù)？

　 　　 　1）之前已采用紙質(zhì)文件提交ASMF的ASMF持有人應(yīng)按上述指示索取EMEA/ ASMF索引號(hào)。

　 　　 　2）在給定索引號(hào)后，ASMF持有人應(yīng)采用可接受的電子格式提交ASMF（電子通用技術(shù)文檔eCTD格式或非eCTD電子申報(bào)格式(NeeS)。

四、久順企管集團(tuán)（中國 英國 愛爾蘭）的服務(wù)流程

　 　發(fā)出《客戶資料表》→評(píng)估（電話、郵件、現(xiàn)場(chǎng)）→出具合同和計(jì)劃表→簽訂合同→現(xiàn)場(chǎng)診斷→分析原因→進(jìn)行EDMF知識(shí)培訓(xùn)→成立EDMF工作小組→討論并制作EDMF工作分工及進(jìn)度表→指導(dǎo)客戶準(zhǔn)備申報(bào)資料→制作eCTD或NeeS文件→遞交EDMF文件給EMEA→拿到EMEA/ ASMF索引號(hào)→并指導(dǎo)完成相關(guān)缺陷補(bǔ)充等→久順發(fā)出歐盟GMP符合性評(píng)估→審查軟硬件狀況→指導(dǎo)并協(xié)助客戶進(jìn)行整改→組織國外專家進(jìn)行原料藥歐盟GMP預(yù)審→助迎接EMA現(xiàn)場(chǎng)檢查→接受歐盟GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查→制劑申報(bào)獲得批準(zhǔn)文號(hào)→進(jìn)行批準(zhǔn)后變更及維護(hù)。