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歐盟藥品CEP/COS申請

一、項目介紹

　 　1. 名稱：COS或CEP證書(The Certificate of Suitability to the  Monographs of the European Pharmacopoeia 歐洲藥典適用性證書)。用以證明生產(chǎn)廠家所申報的產(chǎn)品符合歐洲藥典的標(biāo)準(zhǔn)要求，生產(chǎn)符合EGMP及ICH Q7的要求。 

　 　2. 現(xiàn)狀：CEP適用于EP所收載的API及制劑輔料，可由生產(chǎn)廠家直接申請。CEP申請文件由歐盟當(dāng)局集中審評，CEP證書直接頒發(fā)給申請人。所有歐洲成員國的制劑均可使用取得CEP證書的原料藥或輔料。目前頒發(fā)該證書前不一定進(jìn)行現(xiàn)場GMP檢查，但是隨著日后監(jiān)管的嚴(yán)格有可能現(xiàn)場檢查會成為取得CEP證書的必要條件。

　 　所遞交的文件包括原料藥的生產(chǎn)、過程控制、結(jié)構(gòu)鑒別、化學(xué)性質(zhì)、質(zhì)量控制、穩(wěn)定性等方面的詳細(xì)資料，尤其是各種潛在雜質(zhì)的研究。

　 　3. 申請CEP的好處：
　 　　 　(1)包括歐盟在內(nèi)的37個成員國和其他國家都認(rèn)可（加拿大，澳大利亞……）
　 　　 　(2)文件保密性得到保護(hù)：生產(chǎn)廠家直接遞交給EDQM，文件在EDQM存儲和評審，獨立于任何上市許可。 

　 　　 　(3)書持有人信息網(wǎng)上可查詢，有利于客戶開發(fā)。 

二、歐盟CEP/COS申報流程

　 　原料藥生產(chǎn)商制作CEP申報資料→CESP注冊→eCTD遞交EDQM→收到受理通知函、 發(fā)票并付款后， 官方評估（5個月）→補(bǔ)充資料→現(xiàn)場檢查（如必要）→通過→取得COS證書。 

三、常見問題

1. 人用藥CEP新申請資料包括哪些內(nèi)容？

包括三個模塊，分別是模塊1,2和3。

模塊1：(1)說明信cover letter,(2)申請表APPLICATION FORM及聲明信，(3)專家介紹及簡歷。

模塊2：QOS 質(zhì)量概述總結(jié)，EDQM的模板

模塊3：制作CTD格式文件，參考ICH M4人用藥品3.2.S部分。

2016年6月開始EDQM不接受紙質(zhì)遞交申請文件，PDF, NeeS, VeeS, eCTD都是可以接受的方式，且以上方式逐層遞交，采用了后一級的方式遞交后不能再回到上一級的方式遞交，EDQM推薦使用eCTD格式遞交，且2017年1月1日起，新CEP申請需采用eCTD遞交。

2. 起始物料怎么定義？

　 　起始物料通常是具有明確的化學(xué)結(jié)構(gòu)和屬性，混合物一般不能作為起始物料，用于生產(chǎn)某種API并且成為該API重要組成結(jié)構(gòu)部分的的一種原料，中間體或API, API起始物料可以是商品，以合同或商業(yè)協(xié)議形式購自一家或多家供應(yīng)商，或為自行生產(chǎn)的藥品。

3. 殘留溶劑怎么分級？

殘留溶劑分為三類：

一類：已知致癌，對環(huán)境毒性，應(yīng)禁止使用的；

二類：非基因毒性或可能引起不可逆神經(jīng)毒性或致畸性溶劑，需限定標(biāo)準(zhǔn)；

三類：潛在低毒性，PDE為50mg或更多/天。

4. 一步反應(yīng)可以申請CEP嗎？

　 　原則上一步反應(yīng)是不能申請CEP的，除非一步反應(yīng)的起始物料是一種原料藥，能提供相應(yīng)的CEP證書或相應(yīng)的證明文件，如有效的市售證明等以證明制造過程符合GMP規(guī)范。

5. 粗品成鹽或者提純等算一步反應(yīng)嗎？

　 　反應(yīng)是指化學(xué)品分子結(jié)構(gòu)發(fā)生實質(zhì)性變化，成鹽或者提純等并為使活性成分結(jié)構(gòu)發(fā)生本質(zhì)變化，不算一步化學(xué)反應(yīng)。

最終產(chǎn)物僅僅通過發(fā)酵產(chǎn)物作為起始物料進(jìn)行成鹽或者純化得到的，終產(chǎn)物不能算是半合成，只能算是純發(fā)酵產(chǎn)物，因此起始物料也需按照反應(yīng)鏈要求進(jìn)行聲明。

6. CEP與EDMF/ASMF的區(qū)別？

　 　相同點：支持制劑藥上市申請（MAA）； 
　 　不同點：CEP 只能用于歐洲藥典收載的原料藥，可單獨申請；

　 　EDMF 可以用于所有原料藥，但需與制劑同時申請。

7. CEP注冊費用多少？

8. CEP證書的有效期多久？

　 　首次獲得CEP證有效期5年，到期前6個月申請更新，申請更新時附帶進(jìn)行小的變更是允許的，不允許大的變更，到期后更新了無限期。 

四、久順企管集團(tuán)（中國 英國 愛爾蘭）的服務(wù)流程

　 　發(fā)出《客戶資料表》→評估（電話、郵件、現(xiàn)場）→出具合同和計劃表→簽訂合同→現(xiàn)場診斷→分析原因→COS培訓(xùn)→成立COS工作小組→討論并制作COS詳細(xì)計劃表→指導(dǎo)準(zhǔn)備申報所需中文資料→翻譯制作eCTD格式英文文件→通過CESP提交COS資料給EDQM→保持與官方的聯(lián)絡(luò)，指導(dǎo)完成缺陷補(bǔ)充等資料→久順發(fā)出cGMP符合性評估→審查軟硬件狀況→指導(dǎo)并協(xié)助客戶進(jìn)行整改→如需現(xiàn)場檢查ICH Q7 GMP專項培訓(xùn)→將發(fā)出GMP符合性評估→審查軟硬件狀況→指導(dǎo)并協(xié)助客戶進(jìn)行整改→協(xié)助迎接現(xiàn)場檢查→進(jìn)行批準(zhǔn)后變更及維護(hù)。