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NMPA的新冠抗原檢測（專業(yè)和自測）審批前難點匯總

 

1.介紹

隨著國家衛(wèi)健委、國家藥監(jiān)局NMPA對新冠抗原檢測尤其是自測用途的產(chǎn)品進一步放開，如何獲得中國國內(nèi)的注冊證成為了很多國內(nèi)廠商在問的問題。但國家局隨之出臺詳細的注冊要求，使抗原產(chǎn)品注冊門檻一下子太高。

為進一步規(guī)范體外診斷試劑的管理，3月14日，國家藥監(jiān)局器審中心組織制定了《新型冠狀病毒抗原檢測試劑注冊技術(shù)審評要點（試行）》等技術(shù)審評要點，現(xiàn)予發(fā)布。

小編在這邊整理下3月14日，國家藥監(jiān)局器審中心組織制定了《新型冠狀病毒抗原檢測試劑注冊技術(shù)審評要點（試行）》，整理下審批前一些注意事項和問題。

 

2.范圍

產(chǎn)品名稱應符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令第48號）及相關(guān)法規(guī)的要求，如新型冠狀病毒（2019-nCoV）抗原檢測試劑盒（免疫層析法）。

根據(jù)《體外診斷試劑分類規(guī)則》，該產(chǎn)品按照第三類體外診斷試劑管理，分類編碼為6840。

樣本類型：鼻咽拭子、口咽拭子、鼻拭子。

注：唾液、肺泡液及其他樣本不在此次注冊范圍內(nèi)。

 

3.難點分析

3.1質(zhì)量管理體系核查及真實性核查

國家局器械審評中心在醫(yī)療器械注冊申請受理后10個工作日內(nèi)，將注冊質(zhì)量管理體系核查通知、注冊質(zhì)量管理體系相關(guān)資料、注冊申請表電子版發(fā)送至相應省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門（跨省委托生產(chǎn)產(chǎn)品僅發(fā)至注冊申請人所在地藥品監(jiān)督管理部門）。

省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應當自收到體系核查通知起30個工作日內(nèi)完成質(zhì)量管理體系核查工作。

場地：因體外診斷試劑必須在十萬級潔凈車間內(nèi)生產(chǎn)，審查時，申報企業(yè)應建立符合要求的潔凈車間，提供廠家最近一次環(huán)境驗證報告及有資質(zhì)第三方出具的環(huán)境驗證報告。

物料：對于主要原材料，包括抗體、質(zhì)控品（線）、參考品等。應提供主要原材料的選擇與來源、制備過程、質(zhì)量標準等相關(guān)研究資料。如主要原材料為企業(yè)自制，應提供其詳細制備過程；如主要原材料源于外購，應提供資料包括：選擇該原材料的依據(jù)及對比篩選試驗資料、供應商提供的質(zhì)量標準、出廠檢驗報告，以及該原材料到貨后的質(zhì)量檢驗資料，供應商應固定，不得隨意更換。

外購抗體，應詳述抗體的名稱及生物學來源，供應商名稱；提交供應商選擇的研究資料及供應商出具的抗體性能指標及檢驗報告。

除上述主要原材料外，產(chǎn)品中包含的其他主要原材料，如二級抗體、膠體金、發(fā)光物、硝酸纖維素膜、微孔板、樣本稀釋液、提取液等，均應進行選擇及驗證，并提交相關(guān)資料。明確供應商和質(zhì)量控制標準。

重點關(guān)注“抗體”、“硝酸纖維素膜”采購來源的真實性資料。

申報人應對所有質(zhì)量管理過程尤其是設(shè)計開發(fā)過程、采購過程等的真實性負責，一旦真實性不符，直接予以拒絕審批。

Q1：企業(yè)以“大板”形式生產(chǎn)，能否申報國內(nèi)注冊證？

A：不可以，企業(yè)一定要有完整的產(chǎn)品生命全過程。

 

3.2非臨床資料

3.2.1產(chǎn)品檢驗報告

新冠抗原檢測試劑已有國家標準品，技術(shù)要求中應體現(xiàn)國家標準品的相關(guān)要求，并使用國家標準品對三批產(chǎn)品進行檢驗。

此次《新型冠狀病毒抗原檢測試劑注冊技術(shù)審評要點（試行）》取消了企業(yè)參考品，以國家參考品作為唯一檢測用標準品。

各省、市醫(yī)療器械檢測所都暫未獲得新冠抗原檢測試劑的檢測授權(quán)，唯一可承接的部門為中檢所。

 

3.2.2分析性能研究

1.如申報產(chǎn)品包含不同的包裝規(guī)格，需要對各包裝規(guī)格進行分析或驗證。對于不同的樣本類型應分別提交相應的分析性能評估資料。

2.樣本穩(wěn)定性

注冊申請人應充分考慮實際使用過程中樣本采集、處理、運輸及保存等各個階段的條件，對不同類型樣本的穩(wěn)定性分別進行評價并提交研究資料。內(nèi)容包括建議的保存條件、保存液和運輸條件(如涉及）等。如樣本采集后需加入保存液（采樣液等），應同時對處理后的樣本進行樣本穩(wěn)定性的研究。

另外，如果采用滅活（如熱滅活等）后的樣本進行檢測，則應對滅活前后的至少5例臨界值附近樣本進行滅活因素的干擾驗證，比較檢測結(jié)果的差異。

3.適用的樣本類型

如果試劑適用于多種樣本類型，應采用合理方法對每種樣本類型進行適用性確認。

4.精密度

設(shè)定合理的精密度評價周期，例如：為期至少20天的檢測，具體方案可參考性能評價相關(guān)文件進行。

用于精密度評價的臨床樣本應至少包含3個水平：陰性樣本、臨界陽性樣本、（中或強）陽性樣本，并根據(jù)產(chǎn)品特性設(shè)定適當?shù)木芏纫螅?/p>

①陰性樣本：待測物濃度低于最低檢測限或為零濃度，陰性檢出率應為100%（n≥20）。

②臨界陽性樣本：待測物濃度略高于試劑盒的最低檢測限，陽性檢出率應≥95%（n≥20）。

③中/強陽性樣本：待測物濃度呈中度到強陽性，陽性檢出率為100%且CV≤15%（n≥20）,或條帶結(jié)果顯色均一。

5.包容性

使用具有時間和區(qū)域特征性的不同來源的至少10例臨床樣本或病毒培養(yǎng)液進行驗證，驗證內(nèi)容應包括重復性、最低檢出限等，提供樣本及濃度的確認方法、試驗數(shù)據(jù)。樣本應覆蓋目前國內(nèi)變異株的常見類型，以考察對不同變異株的檢出能力。

6.最低檢測限

應分別選擇不同來源具有代表性的3個臨床樣本或培養(yǎng)后病毒原液進行最低檢測限的確定。

最低檢測限的驗證，選擇具有時間和區(qū)域特征性的至少3個病毒株或臨床樣本（與最低檢測限確定不同樣本）在最低檢測限濃度水平進行驗證，應達到95%陽性檢出率；采用的稀釋液應與適用樣本類型的基質(zhì)一致，可采用陰性樣本進行稀釋。應提供詳細的病毒滴度的確定方法，同時應詳細描述病毒樣本的確認方法及驗證結(jié)果。

7.特異性研究

提供所有用于交叉反應驗證的病原體樣本的來源、陰陽性、種屬/型別和濃度/滴度確認等試驗資料。建議在病原體的醫(yī)學相關(guān)水平進行交叉反應的驗證，如病毒濃度為105 pfu/mL或更高；驗證不少于20份正常人樣本。

 

3.3主要原材料研究資料

3.3.1新型冠狀病毒特異的抗體

由于新型冠狀病毒不同地域、不同人群感染的毒株之間存在的差異尚未明確，因此在選擇抗體原料時，應注重結(jié)合表位的選擇，避免毒株間差異造成的假陰性，亦應考慮抗原在其他冠狀病毒的表達情況，避免存在交叉反應出現(xiàn)假陽性。原材料研究資料中應詳述該方面的考慮。

詳述抗體所針對的抗原表位、抗體制備所用免疫原以及確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)，此外應提交抗體來源、制備、篩選、鑒定及質(zhì)量標準（外觀、蛋白濃度、純度、分子量、效價、功能性試驗等）等詳細試驗資料。

3.3.2企業(yè)參考品

產(chǎn)品出廠前應使用企參盤進行性能測試。

企業(yè)參考品一般包括陽性參考品、陰性參考品、檢出限參考品和重復性參考品。

應提交企業(yè)參考品的原料來源、選擇、制備、陰陽性及濃度/滴度確認方法或試劑等相關(guān)驗證資料。企業(yè)參考品應采用臨床樣本，或者使用病毒培養(yǎng)液加入陰性基質(zhì)。

 

3.4主要生產(chǎn)工藝及反應體系的研究資料

3.4.1反應條件確定：注冊申請人應考慮反應時間、判讀時間條件對產(chǎn)品性能的影響，通過試驗確定上述條件的最佳組合。

3.4.2反應體系中樣品加樣方式及加樣量確定：通過試驗確定最佳的加樣方式及加樣量。如樣本需采取稀釋或其他必要的方法進行處理后方可用于最終檢測，還應對樣本稀釋液及其用量、其他必要的處理方法等進行研究。

3.4.3采樣拭子及樣本保存液的選擇：對拭子頭和拭子桿的材質(zhì)要求。明確保存液或裂解液的成分、濃度、使用量的要求等。配套的不同保存液或裂解液需驗證檢測限和重復性。

 

3.5臨床評價資料

對于企業(yè)關(guān)注的臨床評價資料，因新型冠狀病毒抗原檢測試劑盒不免臨床產(chǎn)品，對于臨床評價資料及資料真實性，是注冊成功的關(guān)鍵。

3.5.1試驗方法

采用試驗體外診斷試劑與已上市、靈敏度較高的新型冠狀病毒核酸檢測試劑進行對比試驗的方法，對產(chǎn)品臨床性能進行評價，對比試驗中，為保證靈敏度，不建議采用免于進行核酸提取、純化的核酸檢測試劑作為對比試劑。試驗體外診斷試劑與對比試劑應盡量針對同一份樣本或同步采集的相同樣本類型（采樣順序應隨機）樣本進行檢測。

專業(yè)用途：考慮到產(chǎn)品可能的適用人群和使用場景，試驗體外診斷試劑檢測可由經(jīng)專業(yè)培訓的實驗室人員操作，或者由非專業(yè)使用者進行檢測。

自測：如試驗體外診斷試劑檢測由非專業(yè)使用者進行檢測，為了實現(xiàn)盲法操作，避免因受試者已經(jīng)知曉自身的感染狀態(tài)而引入偏倚，臨床試驗應完全按照方案要求順序納入新型冠狀病毒肺炎的疑似病例，不應納入已知感染狀態(tài)的受試者。樣本量應根據(jù)篩選人群發(fā)病率進行適當?shù)慕y(tǒng)計學估算，最終入組受試者中陽性例數(shù)應滿足最低要求。

如試驗體外診斷試劑由經(jīng)專業(yè)培訓的實驗室人員檢測，則為了充分評價試驗體外診斷試劑對于所有目標人群及使用場景的適用性，還應同時選取一定量受試者進行新型冠狀病毒抗原檢測試劑非專業(yè)使用者檢測與經(jīng)專業(yè)培訓的實驗室人員檢測的對比試驗。

非專業(yè)使用者檢測時除了產(chǎn)品說明書等生產(chǎn)企業(yè)提供的必要信息外不應接受任何形式的培訓和指導。

3.5.2受試者選擇

新型冠狀病毒抗原檢測主要適用于急性感染期患者，建議為出現(xiàn)癥狀后7天之內(nèi)的患者。

未提及冷凍與新鮮樣本樣本，但如有條件優(yōu)先選擇新鮮樣本。

專業(yè)用途：臨床試驗方案中應根據(jù)相關(guān)研究數(shù)據(jù)明確受試者入組標準，并說明依據(jù)。入組受試者應能夠代表產(chǎn)品適用人群的各種情形，例如：應包括不同年齡、性別受試者；陽性病例應包括不同病毒載量（根據(jù)同步核酸檢測結(jié)果確定）的病例，以及出現(xiàn)癥狀不同時間（1～7天）的病例；陰性病例應包括有疑似癥狀的其他呼吸道病原體感染病例等。

自測：臨床試驗中需要進行非專業(yè)使用者檢測操作的受試者應為無醫(yī)學或?qū)嶒炇覚z驗相關(guān)專業(yè)背景、且不具有任何體外診斷試劑操作經(jīng)驗、符合產(chǎn)品預期適用范圍的人，并能夠代表不同年齡段、不同教育水平、不同專業(yè)背景人群。

特別是60歲以上的老年人以及初中或初中以下教育水平的受試者應占有一定的比例。

此次未涉及嬰幼兒、孕婦，但是上述兩類人員在以往臨床試驗中一直需要格外注意，相關(guān)倫理、知情書缺一不可。

3.5.3樣本量

專業(yè)用途：建議對比試劑（核酸檢測試劑）檢測陽性樣本不少于200例，陰性樣本不少于300例。

陽性樣本中，不同病毒載量樣本（依據(jù)對比試劑檢測結(jié)果確定）應分別具有足夠的樣本量：以核酸檢測試劑陽性判斷值Ct≤38為例，建議Ct值≤30的陽性樣本例數(shù)不低于170例，Ct值＞30的陽性樣本例數(shù)不低于30例。

自測：建議納入至少70例抗原陽性受試者，70例抗原陰性受試者，其中應包括至少10例陽性受試者在檢測之前尚未確認新型冠狀病毒感染，在臨床試驗過程中檢出感染陽性狀態(tài)。

3.5.4臨床試驗機構(gòu)

臨床試驗應在不少于3家（含3家）、具備相應條件且按照規(guī)定備案的醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)開展。

3.5.5可用性評價（自測需體現(xiàn)）

可用性評價的目的在于確認說明書易讀性以及非專業(yè)使用者按照說明書完成全部檢測流程的能力。入組人群應參考“受試者選擇”中的相關(guān)要求，總例數(shù)建議不少于30例，無需納入新型冠狀病毒感染陽性病例。

可用性評價中由非專業(yè)使用者按照說明書要求完成采樣、檢測、結(jié)果解讀等全部過程，整個過程由一位專業(yè)人員觀察并記錄，并給出總體可用性評價。

上述過程完成后，受試者應填寫統(tǒng)一的問卷，以評價說明書的易讀性，包括樣本采集、檢測過程及結(jié)果判讀等各個方面，并對產(chǎn)品說明書易讀性進行總體評價。

所有參與可用性評價的受試者應針對各種類型檢測結(jié)果進行判讀（應為檢測后的檢測實物，可以使用模擬樣本獲得檢測結(jié)果），供判讀的結(jié)果應包括陽性、弱陽性、陰性、無效結(jié)果，評價受試者的判讀正確率。

注1：上述可用性評價應在中國國內(nèi)完成。

注2：針對企業(yè)關(guān)心的境外臨床試驗數(shù)據(jù)是否認可，這邊也給出明確意見：境外臨床試驗數(shù)據(jù)提交完整的臨床試驗方案、報告和倫理審查意見，以及該數(shù)據(jù)適用于中國患者人群的論證資料、境內(nèi)外臨床試驗質(zhì)量管理差異的對比資料和臨床試驗質(zhì)量管理差異對于臨床試驗結(jié)果影響的論證資料。

 

4.結(jié)束語

NMPA在新冠抗原自測注冊證大放水后，以迅雷不及掩耳盜鈴之勢提高注冊審評標準：

針對抗原檢測試劑與核酸檢測試劑的對比試驗，根據(jù)已有研究數(shù)據(jù)進行初步估算，建議對比試劑（核酸檢測試劑）檢測陽性樣本不少于200例，陰性樣本不少于300例。

為了對產(chǎn)品臨床性能進行充分評價，陽性樣本中，不同病毒載量樣本（依據(jù)對比試劑檢測結(jié)果確定）應分別具有足夠的樣本量：以核酸檢測試劑陽性判斷值Ct≤38為例，建議Ct值≤30的陽性樣本例數(shù)不低于170例，Ct值＞30的陽性樣本例數(shù)不低于30例。

針對新冠抗原檢測試劑非專業(yè)使用者檢測與經(jīng)專業(yè)培訓的實驗室人員檢測的對比試驗，建議納入至少70例抗原陽性受試者，70例抗原陰性受試者，其中應包括至少10例陽性受試者在檢測之前尚未確認新型冠狀病毒感染，在臨床試驗過程中檢出感染陽性狀態(tài)。