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1、監(jiān)管法規(guī)規(guī)定

臨床試驗是證明產(chǎn)品安全性有效性的重要途徑和手段。醫(yī)療器械臨床試驗是指在相應(yīng)的臨床環(huán)境中，對擬申請注冊的普通醫(yī)療器械在正常使用條件下的安全性和有效性進(jìn)行確認(rèn)或者驗證的過程，或?qū)w外診斷試劑的臨床性能進(jìn)行系統(tǒng)性研究的過程。

《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》(中華人民共和國國務(wù)院令第650號)規(guī)定第一類醫(yī)療器械不需要進(jìn)行臨床試驗，第二、三類醫(yī)療器械注冊應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗。部分產(chǎn)品可免于進(jìn)行臨床試驗，免于進(jìn)行臨床試驗的醫(yī)療器械目錄由國家食品藥品監(jiān)督管理部門制定、調(diào)整并公布。臨床試驗應(yīng)在有資質(zhì)的臨床試驗機構(gòu)進(jìn)行，醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)由國務(wù)院食品藥品監(jiān)督管理部門會同國務(wù)院衛(wèi)生計生主管部門認(rèn)定并公布。

在沒有發(fā)布目錄之前，體外診斷試劑申請人應(yīng)當(dāng)在省級醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)開展臨床試驗。對于特殊使用目的的體外診斷試劑產(chǎn)品，可以在符合要求的市級以上的疾病控制中心、?？漆t(yī)院或檢驗檢疫所、戒毒中心等機構(gòu)開展臨床試驗。第三類體外診斷試劑申請人應(yīng)當(dāng)選定不少于3家(含3家)臨床試驗機構(gòu)、第二類體外診斷試劑申請人應(yīng)當(dāng)選定不少于2家(含2家)臨床試驗機構(gòu)。

一般第三類體外診斷試劑總樣本量至少為1000例，第二類至少為200例。另外，對于一些特殊情況會有不同的最低樣本量要求。體外診斷試劑的樣本量與樣本分布，在符合有關(guān)最低樣本量要求的前提下，還應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)要求。普通醫(yī)療器械臨床試驗應(yīng)當(dāng)在兩個或者兩個以上有資質(zhì)的醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)中進(jìn)行，樣本量應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)要求。

醫(yī)療器械臨床試驗的方案和報告中都應(yīng)明確試驗所采用的統(tǒng)計學(xué)方法和評價方法。  

2、統(tǒng)計分析存在的主要問題

醫(yī)療器械的種類繁多，臨床實驗設(shè)計和統(tǒng)計方法選擇存在較大差異。

2.1 統(tǒng)計報告資料 

臨床原始數(shù)據(jù)不完整。很多臨床統(tǒng)計報告沒有按照法規(guī)要求提交完整的臨床原始數(shù)據(jù)，例如完全不提交原始數(shù)據(jù)、只提交部分病例的原始數(shù)據(jù)、原始數(shù)據(jù)中病例信息不完整(缺少病歷號、人口學(xué)信息、臨床診斷等)、原始數(shù)據(jù)無操作人復(fù)核人簽字、無醫(yī)療機構(gòu)蓋章等。

不提交比對產(chǎn)品的說明書。說明書包含著產(chǎn)品性能、參考區(qū)間等重要信息，直接影響統(tǒng)計分析結(jié)果，是統(tǒng)計報告資料的重要組成部分。

2.2 臨床試驗設(shè)計方案 

缺少合理的樣本選擇依據(jù)、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)。這一點往往會導(dǎo)致樣本選擇不合理或不全面，例如沒有結(jié)合產(chǎn)品預(yù)期用途和疾病發(fā)病率入選有相關(guān)疾病背景的病例，入選的樣本不能完整覆蓋定量產(chǎn)品的線性范圍或缺少定性產(chǎn)品檢測灰區(qū)附近的樣本。

方案和報告的描述有差異，特別是樣本量。很多臨床試驗會出現(xiàn)方案規(guī)定共入選100例樣本，其中陽性樣本不少于30%，而報告中樣本數(shù)卻不足或大于100例，陽性樣本率達(dá)不到30%等。

臨床試驗中采用的試驗機型不是產(chǎn)品的適用機型。部分臨床試驗采用的試驗機型不是待考核產(chǎn)品或比對產(chǎn)品的適用機型。這涉及到試劑和儀器的系統(tǒng)匹配性，影響試驗結(jié)果及統(tǒng)計學(xué)意義的判定。

各分機構(gòu)之間方案不一致，如兩家臨床機構(gòu)所使用的對照產(chǎn)品或適用機型不一致。分機構(gòu)方案的不一致性會影響合并分析的適用性。若忽略這一點，則會導(dǎo)致總結(jié)報告不可接受。 

2.3 統(tǒng)計分析方法

沒有對樣本的人口學(xué)資料進(jìn)行描述分析。很多臨床試驗報告都沒有對受試樣本的人口學(xué)資料進(jìn)行描述。特別是性別或年齡等會影響產(chǎn)品的參考區(qū)間從而影響陰陽性的判斷，報告沒有進(jìn)行分開描述和分析。

統(tǒng)計方法單一，不全面。目前醫(yī)療器械(含體外診斷試劑)臨床試驗數(shù)據(jù)分析采用的統(tǒng)計方法較為單一和模板化，而缺少對數(shù)據(jù)特征和研究目的綜合考慮下的個性化分析。常用卡方檢驗、t檢驗、線性回歸、符合率計算、Kappa一致性檢驗等，很少用秩和檢驗、誤差分析、Bland-Altman分析、ROC曲線等更有說服力的統(tǒng)計方法。報告中一般缺少異常值檢查、誤差分析等數(shù)據(jù)可用性分析結(jié)果。

統(tǒng)計方法采用前沒有進(jìn)行適用性條件判斷。統(tǒng)計方法的應(yīng)用都需要滿足不同的前提條件，例如配對t 檢驗要求兩獨立樣本的差值d變量服從正態(tài)分布，線性回歸模型要求滿足線性、獨立、正態(tài)、等方差4個條件等。臨床試驗報告一般不對適用性進(jìn)行判斷，或不提交判斷資料，直接呈現(xiàn)統(tǒng)計結(jié)果。

計量資料轉(zhuǎn)換成分類資料時，缺乏轉(zhuǎn)換依據(jù)的描述。在計量資料與分類資料比較，或者計量資料間相比較時，很多報告會將計量資料轉(zhuǎn)換成分類資料，繪制四格表，做符合率分析。但是在做數(shù)據(jù)類型轉(zhuǎn)換的時候，報告中往往缺乏轉(zhuǎn)換依據(jù)的描述，例如產(chǎn)品參考區(qū)間。特別是當(dāng)考核試劑和比對試劑的參考區(qū)間不一致時，很多報告沒有分開區(qū)別轉(zhuǎn)換。 

配對設(shè)計試驗中，對檢測結(jié)果不一致的樣本的處理。很多臨床試驗對檢測結(jié)果不一致樣本的處理沒有做出相關(guān)規(guī)定，例如沒有規(guī)定所采用的第三方試劑復(fù)核，或與金標(biāo)準(zhǔn)判斷結(jié)果進(jìn)行比較。另外，有些試驗對檢測不一致的樣本進(jìn)行了復(fù)核或比較，但是對不一致產(chǎn)生的原因沒有做進(jìn)一步的分析。

統(tǒng)計分析表述不規(guī)范或有誤。部分臨床試驗報告中會出現(xiàn)四格表繪制不規(guī)范，甚至表內(nèi)數(shù)據(jù)錯誤，與原始數(shù)據(jù)不符的情況。

總結(jié)報告沒有合并分析。部分臨床試驗總結(jié)報告沒有匯總各分機構(gòu)的原始數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析，只是將分機構(gòu)的結(jié)果做一個簡單重復(fù)表述。 

3、統(tǒng)計分析方法建議

醫(yī)療器械的門類、功效非常多，為應(yīng)對特定醫(yī)療器械的功效，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點進(jìn)行相應(yīng)的科學(xué)設(shè)計，統(tǒng)計分析方法需結(jié)合研究設(shè)計類型和資料特征進(jìn)行選擇。

3.1 統(tǒng)計分析的一般要求

應(yīng)規(guī)范和完整報告臨床試驗的情況，除了對效應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行評價的核心統(tǒng)計分析內(nèi)容外，還應(yīng)完整報告如下內(nèi)容:研究對象的基本情況(至少包括但不限于性別、年齡和疾病名稱)，以幫助評價研究對象入選的科學(xué)性和代表性;前瞻性研究要進(jìn)行基線情況分析和脫落情況分析，報告全分析集(FAS)、符合方案集(PPS)和安全性分析集(SAS)的例數(shù)關(guān)系，并按照填補規(guī)則分別進(jìn)行統(tǒng)計分析。應(yīng)對統(tǒng)計方法的適用條件作判斷，保證統(tǒng)計方法選擇的正確。注意統(tǒng)計圖、統(tǒng)計表表達(dá)的規(guī)范性和互補性。

表1列舉了常見醫(yī)療器械臨床試驗統(tǒng)計分析方法，下面分別加以說明。

綜上，在醫(yī)療器械產(chǎn)品上市前的技術(shù)審評過程中，臨床試驗對驗證產(chǎn)品安全有效性起到至關(guān)重要的作用。其中，臨床試驗方案制訂的合理性，尤其是統(tǒng)計分析方法選擇的正確與否，是臨床工作開展的基礎(chǔ)。本文是筆者在技術(shù)審評過程中發(fā)現(xiàn)的具體實際問題及臨床試驗統(tǒng)計過程的經(jīng)驗匯總，從統(tǒng)計學(xué)的角度給出了不同類型產(chǎn)品的試驗數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析方法建議，希望能夠為技術(shù)審評人員和臨床試驗數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析人員提供技術(shù)參考。 

作者：楊笑鶴，何瓊，甄輝 浙江省醫(yī)療器械審評中心，

季聰華 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院 

選自：中國醫(yī)療器械雜志 臨床醫(yī)學(xué)工程 2017年41卷 第1期