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一、 背景介紹 

校準(zhǔn)品（Calibrator），主要用于校準(zhǔn)檢測(cè)儀器和檢測(cè)方法，以保證檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性和一致性，其作為校準(zhǔn)函數(shù)中用作獨(dú)立變量值的參考物質(zhì)，是體外診斷試劑或檢測(cè)系統(tǒng)中的重要組成部分，也是實(shí)現(xiàn)體外診斷試劑臨床檢測(cè)及監(jiān)督檢驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確一致的主要工具，對(duì)于整個(gè)體外診斷檢測(cè)系統(tǒng)中量值的傳遞及結(jié)果測(cè)試的準(zhǔn)確起到至關(guān)重要的作用。

校準(zhǔn)品與試劑配合使用，常見于定量檢測(cè)體外診斷試劑，一般包含若干個(gè)具有不同的特定值濃度的校準(zhǔn)品點(diǎn)，通過校準(zhǔn)品的系列濃度與信號(hào)之間關(guān)系，為檢測(cè)系統(tǒng)建立或調(diào)整擬合校準(zhǔn)體系，通過校準(zhǔn)曲線將樣本測(cè)試信號(hào)計(jì)算轉(zhuǎn)換為最終的濃度結(jié)果。

從形態(tài)上，校準(zhǔn)品可為液體或固體凍干粉狀態(tài)，儲(chǔ)存條件與原材料性質(zhì)相關(guān)，通常為2~8℃冷藏、-20℃冷凍或15~25℃室溫保存；從項(xiàng)目上，校準(zhǔn)品可分為單個(gè)項(xiàng)目校準(zhǔn)品或多項(xiàng)目復(fù)合校準(zhǔn)品，多項(xiàng)復(fù)合校準(zhǔn)品通常包含多個(gè)不相互干擾，且有一定關(guān)聯(lián)的項(xiàng)目產(chǎn)品，如腫瘤標(biāo)志物復(fù)合校準(zhǔn)品、酶類復(fù)合校準(zhǔn)品等。

 

二、 校準(zhǔn)品量值溯源 

量值溯源也稱計(jì)量溯源性,是指通過一條形成文件的、具有規(guī)定測(cè)量不確定度及不間斷的校準(zhǔn)鏈,使測(cè)量結(jié)果與參考標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)系起來(lái)的特性。依據(jù)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織最新發(fā)布的《ISO 17511:2020 體外診斷醫(yī)療器械.校準(zhǔn)品 真實(shí)性控制物質(zhì)和人體樣品值的計(jì)量溯源性要求》,體外診斷試劑量值溯源的校準(zhǔn)等級(jí)主要可以分為六類：

1.具有參考測(cè)量程序（Reference Measurement Procedure, RMP）和一級(jí)參考物質(zhì)（Reference Materials, RM），為最理想的量值溯源模式，通常見于定義明確的小分子物質(zhì)，如電解質(zhì)類物質(zhì)（鉀、鈉、鈣離子等）、代謝類物質(zhì)（葡萄糖、肌酐等）以及部分固醇激素、甲狀腺激素等；

2.具有一級(jí) RMP，無(wú)一級(jí) RM，包括酶學(xué)項(xiàng)目、部分凝血因子等；

3.具有經(jīng)特定的一級(jí)校準(zhǔn)品校準(zhǔn)的 RMP，如糖化血紅蛋白A1c。

4.有國(guó)際約定校準(zhǔn)品的情況，適用于具有國(guó)際約定校準(zhǔn)品的被測(cè)量，常見有WHO國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的項(xiàng)目，如腎素、癌胚抗原等；

5.具有國(guó)際一致化方案支持，可適用于存在有證參考物質(zhì)或國(guó)際約定校準(zhǔn)品，但由于缺乏互換性而導(dǎo)致不適用的情況，如蛋白激素類、部分腫瘤標(biāo)志物等，具體可參照 ISO 21151的要求；

6.被測(cè)量只溯源到制造商內(nèi)部人為規(guī)定的RM，即上述五種情況以外的待測(cè)物，如部分腫瘤標(biāo)志物及大部分抗體類等。

前三種校準(zhǔn)情形可通過一級(jí)參考測(cè)量程序（RMP）和（或）一個(gè)或多個(gè)有證參考物質(zhì)(RM)的支持，測(cè)量結(jié)果可溯源至國(guó)際單位（SI），后三種無(wú)法通過參考測(cè)量程序（RMP）或有證參考物質(zhì)(RM)支持，測(cè)量結(jié)果不可溯源至SI。

在這六種不同的校準(zhǔn)等級(jí)中，無(wú)論溯源至SI、RMP或RM的任何情況，在體外診斷試劑制造商及終端用戶的量值傳遞中都會(huì)存在校準(zhǔn)品的參與。在不同的校準(zhǔn)等級(jí)中存在不同的校準(zhǔn)品，工作校準(zhǔn)品的功能通常是使用多個(gè)濃度（多為6~10個(gè)）的校準(zhǔn)品建立校準(zhǔn)體系主曲線，用于檢測(cè)試劑的曲線擬合以及樣本結(jié)果定量計(jì)算，產(chǎn)品校準(zhǔn)品的功能通常是使用若干個(gè)（2~6個(gè)）校準(zhǔn)品對(duì)已經(jīng)在制造商內(nèi)部建立的主曲線進(jìn)行調(diào)整優(yōu)化，降低或消除測(cè)試系統(tǒng)由于不同時(shí)間、地點(diǎn)以及測(cè)試環(huán)境帶來(lái)的干擾或影響。通常這種校準(zhǔn)計(jì)算方式比較常見，不過也有企業(yè)不直接建立內(nèi)置主曲線，直接在終端客戶測(cè)試階段采用產(chǎn)品校準(zhǔn)品來(lái)繪制校準(zhǔn)曲線進(jìn)行濃度計(jì)算。

在產(chǎn)品的量值溯源過程中，IVD制造商選定的參考測(cè)量程序經(jīng)過上一級(jí)的參考物質(zhì)的校準(zhǔn)，將量值及其不確定度傳遞至工作校準(zhǔn)品或主校準(zhǔn)品，然后再通過制造商常規(guī)測(cè)量程序，為終端用戶校準(zhǔn)品或產(chǎn)品校準(zhǔn)品賦值，最后通過校準(zhǔn)終端用戶用儀器，將量值傳遞至樣本結(jié)果。

圖↗量值溯源中的校準(zhǔn)等級(jí)

 

三、 校準(zhǔn)品注冊(cè)上市情況 

校準(zhǔn)品可以與配合使用的體外診斷試劑合并申請(qǐng)注冊(cè)，也可以單獨(dú)申請(qǐng)注冊(cè)。按照《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法（國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第48號(hào)）》的要求，校準(zhǔn)品應(yīng)依據(jù)其預(yù)期用途進(jìn)行命名，其產(chǎn)品名稱通常為XX校準(zhǔn)品，與配套使用的試劑盒及預(yù)期待測(cè)物質(zhì)保持一致。

從產(chǎn)品的預(yù)期使用風(fēng)險(xiǎn)角度來(lái)看，二、三類體外診斷試劑校準(zhǔn)品的管理類別通常與配合使用的試劑管理類別一致，如校準(zhǔn)品可配合多個(gè)不同管理類別的試劑盒產(chǎn)品使用時(shí)，其管理類別與試劑盒中管理類別最高級(jí)的產(chǎn)品保持一致。

通過檢索已經(jīng)批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品，已批準(zhǔn)的試劑產(chǎn)品超過15000個(gè)，而單獨(dú)注冊(cè)的校準(zhǔn)品產(chǎn)品僅為700+，大部分企業(yè)將校準(zhǔn)品與試劑盒合并申報(bào)。

 

四、 校準(zhǔn)品注冊(cè)審評(píng)關(guān)注要點(diǎn) 

校準(zhǔn)品通常非單獨(dú)使用，需要配套試劑進(jìn)行檢測(cè)，其性能指標(biāo)大部分都是通過試劑的性能來(lái)體現(xiàn)，此外校準(zhǔn)品單獨(dú)申請(qǐng)注冊(cè)不需要提交臨床評(píng)價(jià)資料。

校準(zhǔn)品性能指標(biāo)要求相對(duì)較少，主要包括穩(wěn)定性研究、均勻性、精密度等。穩(wěn)定性研究應(yīng)包含實(shí)時(shí)穩(wěn)定性、使用穩(wěn)定性和運(yùn)輸穩(wěn)定性，如校準(zhǔn)品為凍干粉末狀態(tài)，還應(yīng)提交復(fù)溶后的穩(wěn)定性研究資料。

校準(zhǔn)品可以使用血清、血漿、尿液等生物源性基質(zhì)，應(yīng)盡可能與實(shí)際臨床測(cè)試樣品的基質(zhì)保持一致，使校準(zhǔn)結(jié)果更接近實(shí)際情況，避免校準(zhǔn)品與真實(shí)樣本之間的基質(zhì)差異問題。如校準(zhǔn)品基質(zhì)和樣品存在差異，還應(yīng)進(jìn)行校準(zhǔn)品的互換性研究。

校準(zhǔn)品在體外診斷中起到非常重要的作用，它們的質(zhì)量和準(zhǔn)確性直接影響著整個(gè)診斷過程的可靠性和準(zhǔn)確性。目前暫無(wú)有關(guān)單獨(dú)校準(zhǔn)品的技術(shù)審查指導(dǎo)原則，企業(yè)在產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)過程中，參考相關(guān)指導(dǎo)原則中關(guān)于校準(zhǔn)品部分的要求。后續(xù)可對(duì)審評(píng)過程中的重點(diǎn)關(guān)注問題進(jìn)行總結(jié)規(guī)范，為注冊(cè)審評(píng)提供指導(dǎo)參考依據(jù)，也為企業(yè)的設(shè)計(jì)開發(fā)及注冊(cè)申報(bào)提供指導(dǎo)和規(guī)范。

 

參考文獻(xiàn)：

【1】 ISO 17511:2020《In vitro diagnostic medical devices Requirements for establishing metrological traceability of values assigned to calibrators, trueness control materials and human samples》

【2】CNAS-CL01-G002：2021《測(cè)量結(jié)果的計(jì)量溯源性要求》

 

器械長(zhǎng)三角分中心 孫贇 供稿 

 

來(lái)源：中國(guó)器審

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